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无疫苗,无根治药物,我们该如何对付艾滋病?

作者:孙彩军

本文转载自:科学大院(ID:kexuedayuan)

长久以来,我们一直面临一个不能回避的事实——针对艾滋病,至今仍然没有有效的预防性疫苗,也没有根治性药物。那么我们真的对艾滋病毒束手无策吗?

其实不然,在征服艾滋病毒的漫漫道途中,人们从未曾放弃努力,无论是不断迭代的药物治疗还是另辟蹊径的基因治疗、免疫治疗,都能有效防控艾滋病毒,甚至初步实现“功能性治愈”。今天大院er就带你来盘点一下。

艾滋病防治策略一览图(图片来源:作者提供)

药物治疗,仍然是最有效的手段

1.抗逆转录病毒疗法(ART)

上世纪80年代初,科学家发现了艾滋病。在当时它是一种名副其实的绝症,几乎所有类似症状的患者都快速死于该病毒引起的机会性感染和全身器官衰竭,因此人们一度“谈艾色变”。1996年,以华人何大一博士和法国Autran教授为代表的科学家们提出并证实了抗病毒药物疗法(ART,俗称鸡尾酒疗法)的可行性和有效性。时至今日,ART抗病毒疗法仍是控制艾滋病情最主要和最有效的治疗方法。

目前,临床上已有三十余种ART抗艾滋药物。根据这些药物的作用机制不同,可分为六大类:核苷(酸)类逆转录酶抑制剂(NRTIs/NtRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、融合抑制剂(FIs)、整合酶抑制剂(INSTIs)和CCR5抑制剂。我国现有其中的NR-TIs、NNRTIs、PIs、INSTIs以及FIs剂五大类药物。

(图片来源:https://www.danlan.org/)

2018年,全球有3790万名艾滋病毒携带者,其中约2330万人( 62%)接受了抗逆转录病毒药物治疗。患者按照医嘱定期服药进行治疗,艾滋病毒感染者可正常生活二三十年。世卫组织在继续推行综合的强化干预措施基础上,提出了在2020年实现"90-90-90"目标。该目标的涵义指:90%的艾滋病感染者应被检测出,90%的确诊艾滋患者应接受规范的ART疗法,90%的接受ART治疗患者的病毒可被有效抑制。

(图片来源:作者提供)

2.同伴治疗 (treatment of partners)

ART抗病毒药物的有效治疗可大大降低将病毒传给性伴侣的危险,近期的研究数据表明:如果艾滋病毒阳性的配偶一方接受了ART有效治疗,那么通过性途径传给艾滋病毒阴性一方的可能性就会降低96%。

图片来源:veer图库)

3.检测不到=传播不了 (U=U)

Undetectable=Untransmittable,简写为U=U,涵义可以简单理解为“检测不到病毒的HIV感染者没有传染性”,该结论是经过多项大规模临床试验研究而得出的。这一结论已经被超过60个国家的400多家机构承认,包括中国和美国疾病预防与控制中心。

艾滋患者通过ART治疗而实现不能将病毒传染给其他人,这对人们抗击和阻断艾滋病的传播或将是里程碑式意义的一步。当然,我们对此还是应保持谨慎的乐观,不能因为U=U就完全放开自我,抛弃必要的保护措施。

(图片来源:https://ninecircles.ca/)

4.暴露前预防 ( PrEP)

PrEP(Preexposure prophylaxis)是一种预防HIV传播的新策略,是指对未感染HIV的健康人群在接触到HIV病毒之前就服用ART药物。通过提前用药,在人体内部建立起药物保护屏障来预防HIV感染。

2010年的国际大型临床试验首度证实ART药物治疗可有效降低异性恋伴侣92%感染机率及降低男男性行为者44%感染机率。2012年7月美国食品药管理局(FDA)正式核准了该策略。一般来说,tenofovir + emtricitabine(TDF/FTC, Truvada特鲁瓦达)是HIV暴露前预防性服药的首选药物。WHO于2015年建议HIV暴露前预防性服药作为全球艾滋病防治的重要措施。截止2018年9月,44个国家和地区已批准使用暴露前预防用药。

5.暴露后阻断用药 ( PEP)

阻断PEP是在发生HIV暴露后72小时内开始服用阻断药,连续服用28天药物来阻止病毒感染人体。目前常用的阻断药物为tenofovir + emtricitabine(TDF/FTC)与整合酶抑制剂联合使用。

使用阻断药有着严格的有效时间:在遭遇高危行为后,1~2 小时内服用药物,效果最佳,可以降低99%以上的HIV感染风险;72小时内服用,阻断依然有效;超过72小时,阻断药物的效力降低,但是依然可以有效抑制HIV病毒,对于艾滋病的早期治疗有帮助。

(图片来源:veer图库)

6.“发现即治疗”策略 (Immediate ART)

相比之前的规定(必须等到艾滋患者的CD4+T细胞数量下降到很低,例如<200个/毫升血,才开始启动ART治疗),近期的研究数据表明“发现即治疗”策略可使得患者更加受益,即只要发现有人感染,就立刻开始治疗。越早治疗,就更能有效控制艾滋病情,提高生活质量。因此不幸被艾滋感染后,应尽早就医,控制病情,树立生活信心。

对抗艾滋病的最新策略:功能性治愈

药物疗法可把患者血液中的艾滋病毒抑制到检测不到的水平(用目前的技术手段检测不到,但并不是真的没有病毒),然而只能“控制”着艾滋病毒,却无力将之彻底消灭。只要停药(不管是因为副作用有意停药或不小心忘记了服药),艾滋病毒会迅速反弹,因此患者不得不长时间连续服药,从而带来毒副作用、生活不便和耐药等一系列问题。

近年来,根治或功能性治愈艾滋病正成为本领域的研究热点。所谓功能性治愈是指在不用服药或减少用药的情况下,患者体内的艾滋病毒能被完全控制而不再出现病毒血症反弹。如果能成功研发此类技术,将极大提升现有抗艾滋疗法的治疗效果和依从性,对减少抗病毒药物的使用,降低AIDS 的发病率和病死率等具有重要的科学意义和社会意义。

1.基因治疗(Gene therapy)

2009年,Timothy Ray Brown在德国接受了针对白血病的治疗后,其体内的艾滋病毒在停药后也一直未复发。研究进一步发现捐赠者骨髓细胞具有CCR5Δ32基因突变,而CCR5是艾滋病毒进入人体细胞所需的重要辅助受体(因此HIV很难感染那些具有CCR5突变的人体细胞)。这是第一位公认的已知被治愈的HIV感染者,之后他被称为:柏林病人。2019年,在《Nature》期刊上报道了另一例类似的“伦敦病人”。

伦敦病人病历 (图片来源:武汉晚报)

这两位艾滋患者成为了当今世界上唯二实现治愈或功能性治愈艾滋病的案例。他们非常幸运,既能找到配型相符的骨髓捐献者,而且捐献者又携带罕见的CCR5Δ32基因突变。但我们必须清醒认识到这种案例在大部分时候是可遇不可求的,难以推广。即使如此,这些案例也给沉闷的艾滋病治愈研究带来了巨大希望,让人们有了更多动力继续前行。

但需要注意地是,通过基因编辑技术实现细胞的CCR5基因突变,有可能会被缪用(例如2018年发生的基因编辑婴儿事件)。

2. 免疫治疗(Immunotherapy)

近些年,科学家们从艾滋病精英控制者(HIV Elite Controller,艾滋病毒呈阳性且在未用药或停止用药的情况下血液中的HIV病毒含量可以维持持续无法检测到的人)体内发现并分离到了多株超级广谱中和抗体,基于这些中和抗体的免疫治疗策略正在进行多项临床研究。除此之外, 人们正在尝试多种新型免疫疗法试图治愈艾滋病,例如免疫抑制通路阻断剂、CAR-T细胞免疫技术等。

(图片来源:作者提供)

基于PD-1信号通路阻断剂CAR-T的肿瘤免疫治疗策略如火如荼,近些年该策略在传染病防控领域中的应用也开始逐步深入开展。其原理是CD8+ T细胞在清除和控制艾滋病毒感染和复制过程中发挥着重要作用,因此若能够充分诱发出持久高水平的病毒特异性CD8+ T细胞,将有助于治疗和控制艾滋病。

笔者所在的研究团队近期的猕猴试验结果表明,在治疗艾滋病期间同时使用PD-1抗体可有效降低T细胞的功能性耗竭,恢复和增强机体的免疫功能,从而可有效预防甚至治疗艾滋病毒感染。

3.引蛇出洞后再剿灭

艾滋病难以被根治的原因很多,其中最重要的一点是HIV感染宿主细胞后,在1-3天内就可整合到宿主细胞基因组,从而在机体中安营扎寨建立起持久稳定的病毒大本营(病毒储存库)。这些艾滋病毒大本营会如同烙印一般与宿主细胞同生共死,给常规的药物治疗和疫苗预防带来极大困难。而且,这些病毒大本营通常处于沉默状态——病毒不复制,也不产生病毒特异的蛋白,所以从外表看来这些驻扎着病毒大本营的细胞与机体正常细胞非常相似,是名副其实的隐藏杀手。

然而,在机体受到刺激或免疫力低下时,这些大本营就会活跃起来,派遣出一批又一批的病毒恐怖分子进行恐怖活动,祸害四周的无辜宿主细胞。一旦遇到抗病毒药物或免疫杀伤细胞时,它们又会再次藏匿起来,让药物或免疫杀伤细胞难觅其踪。面对这些“打一枪换一个地方”的病毒恐怖分子,机体中那些负责清剿被感染细胞的免疫系统也对之束手无策,空有一身本领却无处发力。这正是目前绝大多数抗艾滋病毒药物无法根除病毒感染的关键原因。

因此,如何有效清除病毒储存库才是根治艾滋病毒感染的重要科学问题。科学家们设想先“刺激”潜伏的病毒储存库使之活跃起来,从而使得这些病毒老巢暴露出来而更容易被侦测和发现,进而再通过药物或免疫系统对之杀伤,即“先引蛇出洞,再诱杀和剿灭老巢”将是根治艾滋感染的有效策略。

(图片来源:作者提供)

笔者的研究团队和中科院陈凌团队、广州市第八人民医院蔡卫平/李凌华团队等合作研发了一种新型刺激潜伏病毒的候选药物(As2O3),并在猕猴感染模型中初步证实了其有效性和安全性。这一研究表明联合使用As2O3可有效降低感染猕猴体内的病毒储存库数量,并增强了病毒特异性的免疫应答。此外,As2O3处理可下调CD4+T细胞表面的CD4受体和CCR5辅助受体的表达水平,从而有效阻断激活病毒粒子的新一轮感染和扩散。目前,该治疗方案的临床试验研究正在逐步开展。

结语

防艾工作任重而道远,科研工作者、医务工作人员和众多志愿者们始终坚守初心,披荆斩棘,一次次为攻克艾滋病正在做出不懈努力。在今天这个特殊的日子里,我们希望更多人士能够关注这一重大的公共卫生问题。最后,笔者引用今年10月份在杭州召开的“第六届全国艾滋病学术大会“上的宣传语——践责抗艾,众志成桥。让我们牢记使命,一起为实现“无艾世界”而共同奋斗!

2019年世界艾滋病日主题海报  (图片来源:国家卫生健康委员会网站)

参考文献:

1.UNAIDS DATA 2019. https://www.unaids.org/en/resources/documents/2019/2019-UNAIDS-data

2.Pan E, Feng F, Li P , Yang Q, Ma X, Wu C, Yan H, Chen R, Chen L, Sun C. Immune protection of SIV challenge by PD-1 blockade during vaccination in rhesus monkeys. Front. Immunol., 2018. 9:2415.

3.Yang Q, Feng F, Li P, Pan E, Wu C, He Y, Zhang F, Zhao J, Li R, Feng L, Hu F, Li L, Zou H, Cai W, Lehner T, Sun C, Chen L. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV‐Infected Macaques. Advanced Science. 2019 doi.org/10.1002/advs.201900319

作者单位:中山大学公共卫生学院(深圳)

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